Il polittico, ripartito in due ordini principali sovrapposti, è diviso in dieci pannelli, oltre agli undici della predella.Nel secolo scorso Ricci e Cantalamessa esaltarono il polittico, considerato invece con sufficienza da Crowe e Cavalcaselle, che ritenevano eccessivamente grottesche le figure della Pietà.
Nel pannello centrale la Madonna è seduta su un trono marmoreo col Bambino in grembo che regge una mela; a destra della Vergine S. Emidio al quale la chiesa è dedicata, primo vescovo e patrono della città, in una ricca veste vescovile e S. Paolo; a sinistra della Vergine, S. Giovanni Battista e S. Pietro.
Nel pannello superiore centrale abbiamo la Pietà con le figure dei dolenti strette intorno a Cristo; a destra, S. Giorgio e S. Orsola a mezzobusto, vestiti in eleganti abiti rinascimentali; a sinistra, S. Caterina d'Alessandria e S. Girolamo. La predella, l'unica rimasta integra fra quelle delle opere di Crivelli, è servita da modello per ricostruire alcune predelle disperse in vari musei del mondo. Ha al centro la figura di Cristo benedicente tra dieci Apostoli, colti in diversi e movimentati atteggiamenti.
Il dipinto è un documento di eccezionale importanza per la sua complessità, la sua raffinatezza e per la quantità dei pannelli che lo compongono. Il fatto che ci sia giunto praticamente integro e nella sua sede originaria lo rende un pezzo unico, data la generale dispersione dell'opera di Crivelli. Destinato alla cattedrale di quella che era ormai la sua città, il polittico costituisce la commissione più impegnativa da lui ricevuta fino ad allora in Ascoli. La critica identifica il committente dell'opera nel romano Prospero Caffarelli, vescovo della città dal 1464 al 1500, ma lo storico ascolano Fabiani non ha trovato alcun riscontro documentario e attribuisce al Capitolo della Cattedrale e non alla munificenza del vescovo i lavori svolti nella chiesa sotto il suo episcopato. Posto originariamente sopra gli stalli del coro dietro l'altare maggiore, il dipinto venne collocato dopo il 1850 per meglio conservarlo nella Cappella del Sacramento, terminata nel 1838, dove si trova tuttora. Il dipinto è ben conservato, con la cornice originale quasi intatta. Dopo un tentativo di furto che aveva manomesso la predella è stato restaurato nel 1973.